ONCOGENES
Interesante artículo para leer y debatir.
Un oncogen es un gene que contribuye a convertir células normales en células cancerosas. Las células cancerosas son células que están en mitosis descontrolada.
Cualquier gene que produce la estimulación, para que una célula se divida descontroladamente, califica como un oncogen
Los oncogenes son versiones mutadas de los genes (llamados proto-oncogenes) que juegan un papel en la mitosis normal.
Un solo oncogen puede, por el mismo, producir cáncer. Puede, sin embargo, incrementar la proporción de la mitosis en la célula donde se encuentra. Las que se dividen, tienen un incremento de riesgo de adquirir mutaciones, de esta manera, un clon de las células en división, puede producir subclones con un segundo, tercero, oncogen. Cuando un clon ha acumulado varios oncogenes activos, pierde todo control sobre la mitosis y el clon donde se desarrolla, se convierte en cáncer.
Otras clases de oncogenes
Las mutaciones convierten a proto-oncogenes en oncogenes. Las mutaciones provienen de un error no reparado en el ADN. Probablemente cualquier gene, afectado por una reparación de ADN, puede actuar como oncogen cuando tiene la mutación.
Genes supresores de tumores
Los productos de algunos genes inhiben a la mitosis. Estos genes son llamados genes supresores de tumores.
Un cáncer es una proliferación descontrolada de células:
- En algunos casos es rápida, en otros, lenta, pero en todos los cánceres las células no dejan de dividirse.
- Esto distingue a los cánceres -tumores malignos- de crecimientos benignos como los lunares, donde las células eventualmente paran de dividirse.
- Los cánceres son clones. No importa cuantos miles de trillones de células estén presentes en el cáncer, todas ellas descienden de la célula ancestral.
- Los cánceres empiezan como un tumor primario. En cierto puntos sin embargo, las células se separan del tumor primario y, viajando por la sangre y el linfa, establecen la metástasis en otros lugares del cuerpo. La metástasis es lo que usualmente mata al paciente.
- Las células cancerosas son normalmente menos diferenciadas que las células de los tejidos de donde se originan. Mucha gente siente que esto refleja un proceso de de desdiferenciación (vuelta de las células a una condición general o primitiva), pero es dudoso. Más bien, los cánceres se originan en las células precursoras del tejido; son las células que normalmente están en periodo de rápida mitosis y por lo tanto no están enteramente diferenciadas.
Las células cancerosas contienen varios genes mutados. Las mutaciones se encuentran en genes que están involucrados en la mitosis; esto es, en genes que controlan el ciclo celular. Estos genes son proto-oncogenes y o genes supresores de tumores.
Lo que probablemente sucede es:
- Un sola célula en un tejido sufre una mutación (línea roja) en un gene del ciclo celular.
- Esto da como resultado una leve ventaja para crecer sobre las demás células del tejido.
- Dicha célula se desarrolla en un clon, algunos de sus descendientes sufren una segunda mutación (línea roja) a un proto-oncogene o gene supresor de tumores.
- Esto favorece la pérdida de regularidad del ciclo celular de esa célula y sus descendientes.
- Como la proporción de mitosis en ese clon aumenta, las oportunidades de fomentar daño en el ADN se eleva.
- Eventualmente, muchas (quizá seis u ocho) mutaciones ocurrieron, haciendo que el crecimiento del clon sea completamente no regulado.
- El resultado: explosión de cáncer.
Cáncer del colon: un ejemplo
- Empieza con el desarrollo de pólipos en el epitelio del colon. Los pólipos son crecimientos benignos.
- Al pasar el tiempo, los pólipos puede hacerse más grandes.
- A determinado punto, nidos de células malignas pueden aparecer dentro de los pólipos.
- Si el pólipo no se quita, algunas de esas células malignas pueden escapar del tumor primario y extenderse (metástasis) a todo el cuerpo.
- El examen de las células al principio, en estado de pólipo, revelan que contienen una o dos mutaciones asociadas con el cáncer.
Frecuentemente estas incluyen:
La supresión de un gene supresor de tumores en el cromosoma 5.
Una mutación de proto-oncogene.
Las células en las últimas etapas de la enfermedad, muestran tipos adicionales de daños, tales como delecciones de genes supresores de tumores y p53 (ver figura de arriba).
Cada una de las mutaciones mostradas, probablemente ocurren en una célula del tipo afectado. Esta célula entonces desarrolla una nueva etapa de progresión. Las mutaciones no necesariamente ocurren el el orden presentado, aunque a menudo lo hacen.
El cáncer es más común cuando se envejece La gráfica muestra la proporción de muerte por cáncer en Estados Unidos en función de la edad. La gráfica puede ser explicada por la acumulación de varios "blancos" a los genes que controlan el ciclo celular, antes de que la célula se vuelva cancerosa.
La gráfica también explica porqué el cáncer ha llegado a ser una causa común de muerte durante el siglo XX. Probablemente tiene poco que ver con la exposición a sustancias químicas de la vida moderna, y mucho que ver con la longevidad, que es una característica notable de este siglo.
Una población cuyos miembros cada vez más sobreviven accidentes y enfermedades infecciosas, es una población cada vez más condenada a morir de enfermedades "orgánicas" como el cáncer.
Causas del Cáncer
- cualquier cosa que dañe al ADN; esto es, cualquier cosa que sea mutagénica
- radiación que pueda penetrar en el núcleo e interactue con el ADN
- sustancias química que puedan penetrar el núcleo y dañar al ADN. Las sustancias químicas que producen cánceres son llamados carcinógenos.
- cualquier fenómeno que estimule la proporción de la mitosis. Esto es porque una célula es más susceptible a las mutaciones cuando el ADN se replica durante la fase S del ciclo celular.
- ciertas hormonas (p. ej. hormonas que estimulan la mitosis en tejidos como las glándulas mamarias y la próstata)
- agentes que causan inflamación (lo cual genera daño en el ADN por agentes oxidativos en la célula)
- otras sustancias químicas y algunos productos de la tecnología
- ciertos virus
Virus y cáncer
Muchos virus han sido estudiados y pruebas confiables demuestran que producen cáncer cuando los animales de laboratorio son infectados con ellos. ¿Y en los humanos? La evidencia obviamente es indirecta, pero presumibles culpables son:
- dos virus papiloma que infectan los órganos reproductivos
- hepatitis B, la cual infecta el hígado y está cercanamente asociada con el cáncer del hígado (probablemente por la inflamación crónica que produce).
- algunos virus de herpes como el virus Epstein-Barr
- dos virus de la leucemia humana de las células T, el VLHT-1 y VLHT-2
Pero hay que tomar nota, que claramente alguna manera, contribuyen al desarrollo del cáncer después de la infección de esos agentes.
- Mucha gente es infectada por estos virus y no desarrolla cáncer.
- Cuando el cáncer se desarrolla en la gente infectada, sigue todavía la regla de clonarse. Muchas células se infectan, pero sólamente una se desarrolla (habitualmente) en un tumor.
Así aparece que sólamente si una célula es infectada, es lo suficientemente desafortunada para sufrir uno o más tipos de daño, se desarrolla en un tumor.
Radiación y cáncer
Altas dosis de radiación causan cáncer. Varios estudios, incluyendo los de sobrevivientes de Hiroshima y Nagasaki, muestran que una poblaciones expuestas a dosis de 12,500 milirems (mrem), tienen un incremento mesurable (cerca del 1%) en la incidencia de cáncer. Nótese que las medidas son hechas en poblaciones, no en individuos. No se puede decir que un individuo específico expuesto a una dosis particular de radiación, desarrolle cáncer. La inducción de cáncer es una probabilidad hipotética diferente a la inducción de la enfermedad de la radiación, la cual es completamente predecible. El elemento del azar aumenta, porque el cáncer es un evento que ocurre en una sola célula desafortunada, que sufre daño en dos o más genes específicos. Sin embargo, la energía necesaria para causar mutaciones e muy baja. Si se exponen suficientemente un gran número de células, incluso a pequeñas dosis de radiación, algunas células tendrán mala fortuna. ¿De que manera evaluar este riesgo?
Altas dosis de radiación causan cáncer. Varios estudios, incluyendo los de sobrevivientes de Hiroshima y Nagasaki, muestran que una poblaciones expuestas a dosis de 12,500 milirems (mrem), tienen un incremento mesurable (cerca del 1%) en la incidencia de cáncer. Nótese que las medidas son hechas en poblaciones, no en individuos. No se puede decir que un individuo específico expuesto a una dosis particular de radiación, desarrolle cáncer. La inducción de cáncer es una probabilidad hipotética diferente a la inducción de la enfermedad de la radiación, la cual es completamente predecible. El elemento del azar aumenta, porque el cáncer es un evento que ocurre en una sola célula desafortunada, que sufre daño en dos o más genes específicos. Sin embargo, la energía necesaria para causar mutaciones e muy baja. Si se exponen suficientemente un gran número de células, incluso a pequeñas dosis de radiación, algunas células tendrán mala fortuna. ¿De que manera evaluar este riesgo?
Sustancias químicas y cáncer: dioxina
En una época se encontró que la sustancia química llamada dioxina, que se producía como deshecho contaminante en la fabricación de papel y cartón, se estaba deslavando de los empaques de cartón de la leche, en la leche misma.
- la concentración en la leche promediaba 0.1 partes por trillón (ppt) o 0.0001 µg en un litro (109 µg) de leche. Asumiendo que:
- 0.1 µg por día produce en las ratas un incremento del 1% en tumores
- la idea de dosis colectiva se aplica a las sustancias químicas (esto es, una sola molécula en una célula la puede convertir en cancerosa)
- la gente es 100 times más sensitiva a la dioxina que las ratas (probablemente no es verdad) y
- la gente es 100 veces más grande que las ratas
- se concluye que hay un riesgo de 10 cánceres adicionales en cada millón de personas, que consumen un litro de leche de los empaques de cartón.
En efecto, esta estimación fue realizada. Las ambigüedades en tales afirmaciones, ayudan a explicar la controversia que a menudo revolotea alrededor de los datos de las pruebas en sustancias químicas como:
- los edulcorantes artificiales como el ciclamato y la sacarina,
- el pesticida Alar,
- los hidrocarburos en el carbón para asar carne
- los compuestos de cloro para purificar el agua
Algunas sustancias química parecen tener un umbral de seguridad
Las células tienen un número de diferentes métodos para desintoxicarse de ciertos tipos de sustancias químicas. Con la condición que esos mecanismos no sean desbordados, se proveen de un umbral de seguridad. Un ejemplo: dioxina
- La dioxina se une a los receptores de proteínas del citoplasma (como los receptores de hormonas esteroides)
- sólamente cuando la concentración de la dioxina alcanza un alto nivel, suficiente para llenar todos los sitios de unión en los receptores, hace que el receptor se mueva al núcleo y dañe al ADN.
La coagulación de la sangre es, para hacernos una idea más gráfica, como una hilera, una fila de fichas de dominó que situamos una detrás de otra y que como cuando éramos niños empujábamos la primera y ésta hacía caer sucesivamente a todas las demás. Si esto lo hubiéramos hecho dentro de un tubo en el que hubiera un orificio que fuera tapado por la última ficha habríamos conseguido que el líquido que pasara por ese tubo no se perdiera. La Hemofilia sería esa situación en que una de las fichas intermedias es más corta, defectuosa, que no es capaz de empujar a su siguiente en la fila con lo que el orificio no se tapa y la sangre se pierde. Esto explicado de esta forma tan sencilla es la cascada de la coagulación en que las fichas son los factores y en que la última ficha es el coagulo de fibrina.
Para entender mejor lo que significan y la trascendencia que presentan las hemorragias en las articulaciones de un paciente hemofílico, se deben entender algunos conceptos básicos sobre esta localización anatómica. Los huesos se encuentran parcialmente unidos por una cápsula articular que presenta a su vez un revestimiento que se llama membrana sinovial, con muchos capilares (pequeños vasos sanguíneos). Produce un fluido aceitoso que ayuda a la articulación a moverse con facilidad y que evita el roce entre los huesos que la forman. Se trata pues de un lubricante como el que precisan las bielas de un motor. Si los capilares de la membrana sinovial se lesionan sangrarán pero, otras veces, de forma espontánea y natural sin ninguna lesión, también pueden sangrar debido al rozamiento propio y natural de la articulación. En una persona que no padece Hemofilia, el mecanismo de la coagulación detiene la hemorragia rápidamente pero en personas con Hemofilia la hemorragia continua. Esto ocasiona que la articulación se inflame y aparezca el dolor característico. Los comienzos de una hemorragia articular, también llamada hemartro, se caracterizan por un hormigueo y una sensación de calor en la articulación. Al irse llenando la cápsula de sangre, la articulación se inflama todavía más y el dolor es mayor hasta que se pierde casi la totalidad de la movilidad. Sin un tratamiento adecuado y tras repetidas hemorragias en una misma articulación la membrana sinovial sangrará más fácilmente cada vez y los restos de sangre que se van depositando en la articulación van dañando los tejidos, se deja de producir el líquido sinovial y el roce de los huesos ocasiona el deterioro parcial o total de la articulación. Esta situación que puede llegar a una discapacidad de mayor o menor grado de severidad se conoce como artrosis o artropatía hemofílica, que puede llegar a ser invalidante. La articulación se torna rígida, dolorosa al moverla e inestable. Se vuelve todavía más inestable a medida que los músculos que la rodean se debilitan. Estas hemorragias se producen, fundamentalmente, en rodilla en un 44%, en codo en un 25%, en tobillo en un 15%, en hombro en un 8%, en cadera en un 5% y en otras localizaciones en el 3% de los casos.
Hoy día el paciente con Hemofilia no muere de una simple o moderada ni siquiera grave hemorragia si es tratado adecuadamente; el problema clínico sanitario es la artropatía hemofílica.